按世界衛(wèi)生組織(WHO)的專家會(huì)議制訂的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)：BMI 18.5～24.9為正常，25～29.9為超重，>30為肥胖。肥胖癥引發(fā)許多健康問題，不僅會(huì)增加高血壓、冠心病、Ⅱ型糖尿病的發(fā)病率和死亡率，還易引起呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，骨關(guān)節(jié)炎以及精神方面的疾病。因此研究肥胖病因并使用安全有效的減肥藥物，已成為世界關(guān)注的研究領(lǐng)域[1]。
肥胖病因十分復(fù)雜，涉及到遺傳、環(huán)境、心理、行為等多種因素的相互作用，肥胖癥通常采用綜合措施，包括飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法、行為療法、外科療法和藥物療法。藥物療法是前幾種療法效果不佳或復(fù)發(fā)率高時(shí)的常用選擇。減肥藥的種類很多，多數(shù)還處于臨床或臨床前研究階段，按作用機(jī)制可分為3類：①抑制食欲類藥物，通常作用于中樞神經(jīng)或外周神經(jīng)，通過影響食欲來減少攝食量。②抑制腸道消化吸收藥物，主要作用于胃腸道，減少能量吸收。③增加能量消耗藥物，作用于代謝過程，加快能量的消耗?，F(xiàn)分類介紹減肥藥物的最新研究進(jìn)展。
1 抑制食欲藥物
1.1 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。西布曲明(sibutramine)是一種去甲腎上腺素和5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑，1997年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，主要通過產(chǎn)生飽脹感和生熱作用治療肥胖癥。研究報(bào)告顯示，服用西布曲明半年內(nèi)可觀察到體重減輕效果，服用1年可減輕體重超過4kg，長(zhǎng)期服用的減肥作用可以保持至少2年。西布曲明能提高血液中高密度脂蛋白膽固醇水平，并能促進(jìn)糖尿病患者的血糖控制，但有升高血壓和加快心率的不良反應(yīng)[2]。
大麻素受體-1(cannabinoid receptor-1，CB-1)阻滯劑利莫那班(rimonabant)被認(rèn)為是有前途的減肥藥物，已完成Ⅲ期臨床研究。包括6000例肥胖患者的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，連續(xù)服用20mg利莫那班1～2年，可減輕體重5kg。CB-1受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是下丘腦腹內(nèi)側(cè)和伏隔核區(qū)域，對(duì)能量的調(diào)節(jié)十分重要。利莫那班可以提高飽食感并有效減輕體重，且不良反應(yīng)發(fā)生率很小[3]。
尚未公開結(jié)構(gòu)的高選擇性5-HT2C受體激動(dòng)劑APD-356已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究階段。APD-356能使肥胖患者產(chǎn)生飽脹感，減少攝食量，減輕體重，對(duì)目標(biāo)受體的選擇性和耐受性良好。一項(xiàng)為期12周的Ⅱ期臨床研究報(bào)告結(jié)果顯示，被給予20mgAPD-356的肥胖患者平均減輕體重3.6kg[4]。
1.2 作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一種胰島素肽類胃腸激素，主要產(chǎn)生于遠(yuǎn)段回腸和結(jié)腸。它可以延遲胃排空、抑制胰高血糖素的分泌,剌激血糖引起的胰島素分泌,提高胰島素敏感度、延緩或防止胰臟β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素功能的衰退,改善糖尿病患者血糖水平并增加飽食感。因此GLP-1屬于另一種抗糖尿病和減肥藥物的靶點(diǎn)。GLP-1的激動(dòng)作用可以通過類似物的直接給藥實(shí)現(xiàn)[5]。
2 抑制腸道消化吸收藥物
奧利司他(orlistat)是一種胃腸道脂肪酶抑制劑，已于1999年在美國(guó)上市，它可以妨礙飲食中脂肪的吸收，未被吸收的脂肪被排泄，減少食物中能量的吸收量。治療1年可減少體重2.7～3.0kg，持續(xù)治療4年可維持治療效果[6]。此外，奧利司他還可以調(diào)節(jié)肥胖患者的血脂平衡和糖代謝，并能降低高血壓。服用奧利司他期間若進(jìn)食高脂肪飲食會(huì)導(dǎo)致腸胃產(chǎn)氣、大便油膩、排便急迫以及腹痛等不良反應(yīng)。
3 增加能量消耗藥物
通過體力運(yùn)動(dòng)、提高休息代謝率和生熱來增加能量支出是另一類使肥胖患者減重的方法。然而長(zhǎng)期進(jìn)行適應(yīng)性的例行體力運(yùn)動(dòng)通常不會(huì)被肥胖患者采用，因此一些減肥藥物的研究靶點(diǎn)就轉(zhuǎn)為提高休息代謝率和/或增加生熱。
人生長(zhǎng)激素(Human growth hormone, HGH)是體內(nèi)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激素，它還具有刺激脂肪細(xì)胞代謝的作用。肥胖患者體內(nèi)缺乏HGH，然而它用于減肥的臨床研究結(jié)果會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗和葡萄糖耐受的不良反應(yīng)。一種源于HGH碳端片段的合成肽類新藥AOD-9604的Ⅱ期臨床研究表明,它有HGH的刺激脂肪細(xì)胞代謝的作用,卻無不良反應(yīng),并能有效地減輕肥胖癥患者的體重[7]。
β-腎上腺素能激動(dòng)劑在脂肪細(xì)胞中能選擇性地作用于β3受體，可以通過對(duì)脂肪細(xì)胞線粒體的作用促進(jìn)熱量生成，從而提高代謝率和減少身體脂肪。目前進(jìn)入臨床研究的β3受體激動(dòng)劑有SR58611A，CL316243和N-5984等，它們對(duì)β3受體有高度親和力與選擇性，生熱效果較好。另外有些β3受體激動(dòng)劑在嚙齒類動(dòng)物模型上作用很好但對(duì)人體卻無效，原因是人類的β3受體參與體內(nèi)代謝活動(dòng)的方式與嚙齒類動(dòng)物有差異。盡管如此，尋找能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞中脂肪酸氧化同時(shí)可以避免心血管不良反應(yīng)的選擇性藥物的研究仍在繼續(xù)[8]。
雖然研發(fā)中的減肥藥種類繁多，但目前已被廣泛應(yīng)用的只有抑制食欲藥物西布曲明和抑制腸道消化吸收藥物奧利司他。前者易引起血壓升高、心律失常，后者除胃腸道不良反應(yīng)外，長(zhǎng)期用藥還能引起脂溶性維生素的吸收不良。正在研發(fā)的藥物中，已完成Ⅲ期臨床研究的品種僅有大麻素受體-1阻滯劑利莫那班;進(jìn)入Ⅱ期臨床研究的有高選擇性5-HT2C受體激動(dòng)劑APD-356等。預(yù)計(jì)隨著人們對(duì)肥胖的病因、食欲調(diào)節(jié)及能量平衡調(diào)節(jié)機(jī)制研究的不斷深入，以及更多藥物作用的發(fā)現(xiàn)，必將會(huì)促進(jìn)更多、更新、更安全有效的減肥藥物研發(fā)成功上市。
