全程導醫(yī)網(wǎng) 徐州健康信息：2022新年伊始，徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內科耿德勤教授和高豐雷博士后團隊在中科院一區(qū)雜志(IF=9.229)ACS Applied Materials & Interfaces上在線發(fā)表題為“Gold Nanorods with Spatial Separation of CeO2 Deposition for Plasmonic-Enhanced Antioxidant Stress and Photothermal Therapy of Alzheimer’s Disease”的研究論文，報道了KLVFF@Au-CeO2(K-CAC)納米藥物在改善AD模型小鼠認知功能方面的作用。碩士研究生葛可楨為第一作者，耿德勤教授和高豐雷副教授為通信作者。
阿爾茨海默病(AD)俗稱老年癡呆癥，是一種以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是導致癡呆癥的最主要原因。
耿德勤教授和高豐雷博士團隊設計的實驗是把一同患有阿爾茲海默癥的小老鼠分為兩個組，對其中一個組進行干預治療，最后通過對比兩個組的老鼠，完成水迷宮和筑巢的時間長短來評價治療的方式是否有效。經(jīng)過長達三年的實驗，明顯發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療的阿爾茲海默癥的老鼠通過水迷宮的路線短、時間短，而且筑巢時間也短，筑巢的質量也高。最終驗證出，他們對于患有老年癡呆老鼠的干預治療方式是有效的。因為要收集的數(shù)據(jù)很多，有老鼠行為觀察記錄，有分子層面的數(shù)據(jù)變動，有化學元素跟蹤了解……而且一次成功的實驗過程不能有一絲差錯，還要反復校正。自2018年以來，他們反反復復實驗了三年，科研團隊開玩笑：“這三年里，看老鼠的時間，比看家人的時間都長?？淳昧?，覺得老鼠都越來越漂亮了!”
由于AD發(fā)病機制復雜和血腦屏障(BBB)的限制，目前仍缺乏有效的治療方法。根據(jù)淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，淀粉樣蛋白Aβ聚集在神經(jīng)細胞外沉積形成淀粉樣蛋白纖維絲老年斑，引起突觸功能障礙，并誘導細胞毒性活性氧(ROS)的生成，導致神經(jīng)元的凋亡。因此，針對Aβ的治療及清除高水平ROS是可能的治療靶點。
納米CeO2的過氧化氫酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)活性為其在包括AD在內的神經(jīng)系統(tǒng)氧化應激疾病中的應用提供了可能性。等離子體光熱效應產(chǎn)生的熱電子的加入可以將CeO2的光催化活性擴展到近紅外區(qū)(NIR)，顯著改善其氧化還原性能。這項工作將CeO2納米粒子包覆在等離子體金納米棒的兩端，將Aβ靶向抑制多肽KLVFF修飾到金納米棒的中間表面,將NIR光催化和光熱療法引入到AD的治療中。同時，空間分離結構提高了催化性能和光熱轉化效率，體內外多個層面驗證了它的生物相容性和治療效果，并具有改善AD模型小鼠認知功能的作用。
圖1：K-CAC的作用原理示意圖
為了驗證K-CAC的抗氧化應激作用，研究團隊通過ROS特異性熒光探針DCFH-DA分析了過氧化氫的分解水平來評估K-CAC的催化性能。結果表明，NIR激光照射下，等離子體Au NRs產(chǎn)生的熱電子注入到Ce3+，從而加速Ce4+向Ce3+的轉化，能夠提高H2O2的分解效率。進一步的，通過一系列實驗驗證了K-CAC對Aβ誘導的ROS的清除作用。
圖2：K-CAC的抗氧化應激性能的研究
Aβ單體聚集成纖維絲并在神經(jīng)元外聚積，干擾突觸功能，其寡聚體形式具有很強的細胞毒性。為了證實K-CAC對Aβ的抑制作用，通過透射電子顯微鏡研究了K-CAC對 Aβ聚集過程的影響。結果表明，NIR激光處理條件下，K-CAC對Aβ單體的聚集過程具有明顯的抑制，并對Aβ預制纖維具有破壞作用。
圖3：K-CAC抑制Aβ單體聚集，分解Aβ纖維絲的性能研究
采用Morris水迷宮試驗和筑巢試驗評價了K-CAC對改善AD模型小鼠認知功能的作用。結果顯示AD小鼠表現(xiàn)出明顯的學習缺陷，而K-CAC治療組找到平臺的時間更短，在目標象限游泳的時間更長，這表明K-CAC聯(lián)合光熱治療可以改善AD小鼠的記憶功能。通過筑巢試驗進一步驗證了K-CAC的筑巢能力優(yōu)于AD小鼠組。這些結果表明，K-CAC明顯改善了AD小鼠的認知功能(圖4)。
(圖4)
總的來說，研究團隊設計的K-CAC納米復合物可通過多個作用靶點改善阿爾茨海默癥的認知功能，有望用于阿爾茨海默癥的多模式治療。大量實驗結果證明，K-CAC通過抑制Aβ單體聚集，分解Aβ纖維，清除ROS來改善阿爾茨海默癥小鼠的認知功能。此外，該納米藥物具有較高的穩(wěn)定性和良好的生物相容性，因此高效光催化和多靶點協(xié)同效應的引入為納米技術在阿爾茨海默癥治療中的轉化應用提供了新的思路。
耿德勤教授和高豐雷博士團隊長期致力于阿爾茨海默癥的治療研究，已經(jīng)獲得了多項國家和省部級課題，發(fā)表了多篇具有影響力的學術論文。耿德勤說：“徐醫(yī)附院作為區(qū)域醫(yī)療中心，不能緊緊局限于已有的方法治療疾病，還要開展科學研究，引領臨床醫(yī)療科技發(fā)展，通過治療技術的突破，讓更多的患者受益，這才是我們大學附屬醫(yī)院的職責和擔當。”
徐州導醫(yī)熱線：0516-85707122
